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Abstract:
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Resumo: Tem sido documentado no Paraná que a mutação R337H no gene TP53 é a principal causa do tumor de córtex adrenal (TCA) em crianças. A mutação é herdada de um dos pais, mas confere baixa penetrância (aproximadamente 3 a 4%) aos seus portadores, o que sugere que outros fatores são necessários para o desenvolvimento do tumor. Um dos eventos genéticos mais comumente encontrados em TCA, associado à mutação R337H, é a perda de heterozigose com retenção do alelo mutado. Este é um dos principais mecanismos de inativação de genes supressores de tumor, sendo demonstrado em vários tipos de cânceres. A proteína p53 mutante é altamente instável em condições de pH e temperatura elevados e desencadeia um desequilíbrio genômico, resultando em perda da sua função e no acúmulo de alterações no DNA. A perda de imprinting genômico na região 11p15 é o principal fator que leva a perda de controle da expressão de IGF2 e de outros genes situados nesta região. O presente estudo foi realizado com o objetivo de identificar outras alterações de risco para o desenvolvimento do TCA em crianças portadoras da mutação R337H. Para isso, foram analisados 13 tumores de córtex adrenal (4 adenomas e 9 carcinomas). A idade em que estes tumores foram diagnosticados variou de 1 mês a 9 anos e a proporção entre meninas e meninos foi de 3,3:1,0. As amostras foram analisadas por Hibridização Genômica Comparativa em Microarranjos (aCGH ou SNP-CGH). A alta resolução desta técnica permite a identificação de alterações no número de cópias de DNA em regiões genômicas muito menores do que a permitida pela CGH convencional. Encontramos várias alterações, sendo os ganhos de DNA mais freqüentes que as perdas. A perda do alelo materno de IGF2 em 92% (12/13) das amostras parece ser o principal mecanismo de perda de imprinting que ocorre em 11p15. Um SNP foi encontrado em 6p21 em 92% das amostras, sugerindo uma perda de função do gene HLA-DRB5 que poderia ser responsável pela diminuição na apresentação de antígeno pelo TCA. As alterações encontradas no cromossomo 9 foram bastante frequentes, abrangendo quase toda sua extensão e foram marcadas predominantemente por ganhos genômicos. Estes ganhos em 9q33 confirmam achados anteriores, mas não permitem afirmar conclusivamente sobre a participação de outro gene ou sobre alguma informação nova nos mecanismos relacionados à formação de tumor no córtex adrenal. |